FDAの警告書（Warning Letter）への序章

水たまりを踏んでしまったり、コーヒーテーブルの角に足をぶつけてしまったり、米国食品医薬品局（FDA）から警告書（Warning Letter）を受け取ったりと、人生には避けるのが難しいことがたくさんあります。

FDAの警告書は通常、査察結果の列挙から始まり、フォローアップの指示、フォローアップ指示の完了期限、フォローアップ指示に従わなかった場合の影響など、標準的なプロトコルに沿って書かれています。一言で言えば、警告書への対処は、違反行為を是正するための非常に詳細な行動指針を作成することが一般的であり、終了までに何錠の頭痛薬が必要になるかも想像することができます。

警告書の構造

規制対象製品を開発している企業はすべて、不適合が発生した場合に警告書を受け取る候補になります。表面的には、警告書の対象となる一般的なシナリオには、以下の少なくとも1つを含んでいます。

• FDA規制に適合する手順書を作成していない
• FDA規制に適合する手順書があるが、実際に遵守していない
• FDA規制に適合する手順書を作成し、それに従っているが、それが守られていることを証明する適切な（あるいは全く）文書を持っていない

以下のセクションでは、医療機器、製薬、血液・生物製剤会社に対して警告書を送付することになる一般的な状況について説明します

医療機器に対する警告書

医療機器製造に携わる者なら誰でも、コンプライアンスが途方もなく複雑な取り組みであることを知っています。様々なことが小さな隙間から漏れて、規制当局の査察官の目に留まる可能性があるのです。医療機器業界では、FDA警告書につながる最も一般的な違反は、品質システム要件（QSR）を定義する21 CFR Part 820への違反に関係しています。

品質システム要求事項

QSRは、CGMP（Current Good Manufacturing Practice）規制の概要を示したものです。これらは、すべての完成した医療機器の設計、製造、包装、ラベリング、保管、設置、およびサービスを規定するものです。また、苦情処理とプロセスバリデーションのプロセスも含まれます。この規制は、製造者が製造する機器の最高レベルの品質を保証するために、手順を開発し、それに従うことを求めています。

MDR（有害事象報告）

MDRは、FDAの警告書によく記載される違反です。21 CFR Part 803では、製造業者、輸入業者、機器使用施設は、特定の機器関連の有害事象や製品問題をFDAに直ちに報告することが義務付けられています。

医療機器が死亡または重篤な傷害を引き起こした、あるいはその一因となった可能性があることが判明した場合

デバイスが誤動作し、その誤動作が再発した場合に死亡または重篤な傷害を引き起こす可能性が高いこと、またはその一因となることを知ること

2018年12月、あるバイオメディカル企業は、苦情で明らかになった機器の不具合への対応が不十分であるとして、警告書を受け取りました。具体的には、その不具合が死亡や重篤な傷害を引き起こす可能性がないこと、またはその一因となることを証明する文書がないことを指摘されたのです^*¹。

その他、警告書の対象となる医療機器のコンプライアンス違反は以下の通りです。

• 不適切な苦情処理手順
• 不適切なプロセスバリデーション手順

苦情処理

21 CFR 820.198では、医療機器メーカーは苦情を受け付け、検討し、評価するための手順を確立し、維持しなければならないと定めています。

苦情の適切な対応を決定するためには、次のような質問が有用です。

• 21 CFR 820.803の要件に基づく報告すべき事象であるか？
• その苦情は、21 CFR 820.198(d)の要件に基づく障害調査及び／又はMDRを必要とするか？
• 21 CFR 820.100の要求事項に基づき、追加の是正処置が必要ですか？

MDRと同様に、FDAは苦情処理に伴う文書化に対して大きな期待を持っています。基本的に、すべての苦情、および苦情を取り巻く処置、決定、状況は、明確に説明され、正当化されなければなりません。

苦情処理に関する警告文は、しばしば、不具合の調査に対する企業の努力（または不足）を取り上げています。検査官は、会社がQSRをどのように遵守しているかを評価するために、文書に大きく依存しています。

プロセスバリデーション

21 CFR Part 820では、医療機器メーカーは、あるプロセスがあらかじめ定められた仕様に従って特定の結果または製品を一貫して生産することを保証しなければならないと定めています。プロセスバリデーションは、プロセスを正しく実行することで、正しく、準拠した製品を作ることを保証するものです。

この規則では、プロセスバリデーションの実施時期については規定されていません。しかし、推奨は早ければ早いほどよいということです。グローバルハーモナイゼーションタスクフォース（GHTF）ガイダンスは、プロセスバリデーションに有用なガイドラインを提供しています^*²。

プロセスバリデーション要件に対する不適合は、以下の結果として生じることがあります^*³。

• 確立された手順に従ったプロセスの結果を、その後の検査又は試験で検証できないこと
• バリデートされたプロセスのプロセスパラメーターの監視及び制御のための手順がなく、一貫した結果を確保できないこと
• プロセスバリデーション活動の文書化が行われていないこと

医薬品

医薬品を開発している企業は、すぐに文書化に追われることになります。前臨床段階が完了する前でも、ドキュメントは数千に及ぶことがあります。つまり、文書化は最も一般的なコンプライアンス違反の1つです。

例えば、医薬品の製造会社が標準作業手順（SOP）ガイドラインに従っていないとして警告書を受け取ることがあります。FDAは、製薬研究者および/または製造者のSOPが明確で一貫性があり、容易に利用できることを要求しています。

医薬品開発において次のような事態が発生している場合、エラーや不適合として処理する必要があります。

1. 従業員が、すべての作業について明確な最新の指示書を所持していない
2. 従業員が指示書に忠実に従わない場合

2018年9月に製薬アウトソーシング企業で発見されたCGMP違反の焦点は文書化でした。この会社は、無菌と称する医薬品の微生物汚染を防止するために設計された適切な書面による手順を確立し、それに従わなかったとして指摘されました。これには、すべての無菌および滅菌プロセスのバリデーションが含まれていました（21 CFR 211.113（b））^*⁴。

その他の製薬会社のコンプライアンス違反は以下の通りです。

• 研究所の管理が科学的に健全でない
• 調査における不一致および/または失敗

科学的に健全でない試験施設管理

21 CFR 211.160(b)は製薬会社に対し、以下のことを確認するよう求めています。

• 仕様書、規格書、サンプリング計画、試験手順が科学的に健全であること
• 同一性、強度、品質、純度に関する適切な規格に適合していること
• 製薬会社のスタッフは、試験施設管理要件に従い、業務遂行時に文書化すること

試験施設管理の維持には、以下を含む様々な品質プロセスを効果的に統合することが必要です。

• 変更管理
• 文書管理
• 従業員トレーニング
• 監査
• 是正措置/予防措置（CAPA）

この規制への不適合は、製品の品質や安定性に大きな影響を与える可能性があります。この違反から回復することは困難であり、時間がかかります。

査察にて発見される問題について

FDAは、査察時に不一致等が発見された場合の対応内容について確認しています。21 CFR 211.192によると、企業はすべての手続き上の逸脱を徹底的に調査し、文書化しなければなりません。FDAは、潜在的な根本原因を特定し、正確な記録を作成することができない場合、調査が不完全であるとみなしています。

あるジェネリック医薬品メーカーがこのケースに当てはまりました。この会社は、規格外の結果と製造上の逸脱に関する調査が不完全であったとして、2通の警告書を受け取りました。また、警告書には、科学的な裏付けのある結論と迅速なCAPAが欠如していることが記載されていました^*⁵。

血液・生物製剤

よび生物製剤会社に対するFDAの警告書において共通の問題です。FDAは、生物製剤会社に対して、以下のような違反で頻繁に警告を発しています。

• 記録保持の不備
• 不適切な逸脱手順
• 記録の維持

記録の継続的な管理は、多くの時間と労力を必要とします。それでも、血液および血液成分の各単位の採取、処理、適合性試験、保管、分配の各段階において、記録が同時に更新されるようにするためには必要なプロセスである。記録は、次のようなものでなくてはいけません。

• 詳細であること
• 完全であり、作業実施履歴を含む
• 追跡が容易であること

不適当な逸脱手順

が、それでも、すべての血液企業に対して、エラーを減少または除去するために、逸脱をできるだけ早く特定し、緩和する手順（サプライヤー管理プロセスを含む）を確立することを期待しています。

FDAの警告されない取り組みを

警告書に記載される違反の多くは、書類作成に関わるものです。品質、安全性、有効性を確保しながら生産スケジュールを維持することは、紙の書類の束を製造現場まで運んでいては非常に困難です。FDAから望ましくない対応を受けないようにするには、文書管理をデジタル化するのがよい方法です。

FDAは、ヘルスケア製品の製造の近代化を推進しており、連続生産のための品質考慮事項に関するガイダンス案で、"FDAは、製品の全体的な品質と患者への供給性を向上させるための基盤として、最新の製造技術の採用を支持する "と明らかにされています。要するに、デジタル技術は、規制対象企業が紙から離れ、生産のボトルネックを解消し、警告書が郵便箱に届くのを防ぐことを可能にしているのです^*⁶。

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参照

1. “Warning Letter: OriGen Biomedical Inc.,” Jun. 4 2019.
2. Quality Management Systems – Process Validation Guidance, Edition 2, SG3, Global Harmonization Task Force, Jan. 2004.
3. Part 820 – Quality System Regulation, Subpart G – Production and Process Controls, U.S. Food and Drug Administration (FDA) Code of Federal Regulations Title 21.
4. FDA warning letter: “Atlas Pharmaceuticals, LLC,” Sept. 10, 2018,
5. “Akorn Receives Second Warning Letter This Year.” FDANews, Jul. 18, 2019.
6. “Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry,” U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Feb. 2019.

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